Франческо Мельци был знаком с Леонардо ещё с детства. В 1506 г. пятнадцатилетним юношей поступил в мастерскую Леонардо, сопровождал учителя в Риме в 1513 и Париже в 1517. В этой поездке Леонардо сопровождал и кардинал Луиджи Аррагонский. По его воспоминаниям Леонардо, седовласый старик, уже не мог работать из-за паралича руки, а его миланский ученик (им мог быть только Мельци) писал под руководством Леонардо так хорошо, что его работу нельзя было отличить от кисти великого учителя. Леонардо гордился мастерством своего ученика и вместе с ним создал несколько полотен. Некоторые полотна, приписывавшиеся ранее Леонардо, сейчас считаются работами Мельци, например, знаменитая «Коломбина» из Эрмитажа. После смерти своего наставника 2 мая 1519 г. Мельци остался его наследником в соответствии с завещанием от 25 апреля 1519 г. Как следует из записей слуги Леонардо Баттиста де Вилланис от 10 августа 1519 г., до своего возвращения в Италию Франческо Мельци ещё некоторое время состоял на службе у короля Франции. В Италии наследник Леонардо вернулся знаменитым и получил приглашение ко двору герцога Альфонсо д’Эсте. Будучи состоятельным человеком, Мельци писал не очень много. Спорным является авторство поздней картины Мельци «Портрет молодого человека с попугаем», который имеет мало общего с творчеством Леонардо и больше напоминает римскую школу Рафаэля.
Мельци занимался обслуживанием и содержанием наследия Леонардо да Винчи. Он издал записи Леонардо о живописи в книге под названием «Trattato della Pittura».
Мельци умер приблизительно в 1570 г. почтенным господином в своём фамильном имении Ваприо д’Адда. Наследники Франческо Мельци быстро распродали наследие Леонардо, которое он так берёг. Часть наследия великого Леонардо была из-за этого навсегда утеряна.