Музей Гвадалахары имеет долгую и богатую событиями историю, которая тянется с 1838 года до наших дней. Это самый старый провинциальный музей в Испании, который пережил несколько изменений места расположения, а также рассеивание и потерю значительной части своих коллекций, первоначально наиболее ценных художественных ценностей религиозных зданий, подавленных в результате расформирования Мендисабаля.
19 ноября 1838 года музей был открыт для публики во дворце Антонио де Мендоса, деля помещение с провинциальной тюрьмой до 1861 года, когда она была закрыта и разобрана.
В 1873 году он был вновь открыт в новом месте, во дворце Инфантадо, где оставался до 1898 года, когда его перенесли в монастырь Ла-Консепсьон на площади Пласа-де-Морено, откуда он ушел, когда в 1899 году обрушилась его крыша. Затем коллекции хранились во дворце Дипутации Гвадалахары до 1972 года. В том же году забытые работы музея были "заново открыты", их важность была признана, и они были отправлены Министерством культуры Испании в Институт консервации и реставрации произведений культуры в Мадриде. После реставрации они были использованы для создания нового музея Гвадалахары, расположенного во дворце Инфантадо.
В 1984 году управление музеем было передано Хунте коммунидад де Кастилья-Ла-Манча, хотя Министерство культуры сохранило право собственности.
Размещение музея во дворце Инфантадо в 1973 году и хранение всех предметов археологических работ с 1985 года ознаменовали нынешнее функционирование музея.